SiP集大成者--胶囊内窥镜

pjh02032121 · 发表于 2015-3-19 14:51

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嵌入在外径为11mm、长度为26mm的胶囊中的摄像模块、电池、LED、无线模块以及天线……这是构成“胶囊内窥镜”的元件。胶囊内窥镜是一种只需像药物一样口服进去、便可一处不落地拍摄体内器官状况的医疗产品（图1）。其集中了各种小型电子部件的内部构造，甚至让人误认为是手机等小型消费类电子产品。

图1　这是胶囊内窥镜的内部构造
分别为基文影像公司及奥林巴斯医疗系统公司的小肠用胶囊内窥镜的构造模式图（基本构造）。外形尺寸均为外径11mm×长度26mm，内部构造及构成部件也十分相似。基文影像公司的构造模式图，为本刊在该公司资料上附加说明而成。奥林巴斯医疗系统公司的构造模式图，为本刊在该公司资料中追加采访信息后制作而成。（点击放大）

　　对于胶囊内窥镜，医学专家给出了这样的评价注1）：“（胶囊内窥镜）与此前的医疗设备在性质和发展历史上完全不同。10年前还无法想像的事情，现在已经变成了眼前的现实，这令人感到吃惊”（日本独协医科大学校长寺野彰）。可以说，这正是最尖端的电子技术在医疗临床上带来革新的典型事例。

注1）日本独协医科大学的寺野，是在日本国内实施基文影像（Given Imaging）公司胶囊内窥镜临床实验的核心人物。

　　目前，胶囊内窥镜已被用于对患者的诊断。图1所示为小肠观察用胶囊，该产品作为胶囊内窥镜的首款产品被开发出来，并且在欧美率先实现了实用化注2）。在实用化进程较为迟缓的日本国内，近年来这种胶囊内窥镜的批文相继颁发，已进入了实用阶段。继2007月4月以色列基文影像公司造的小肠用胶囊内窥镜取得了日本厚生劳动省的药事批文之后，2008年9月奥林巴斯医疗系统公司（Olympus Medical Systems）开发的产品也获得了批准。今后，患者接触到胶囊内窥镜的机会也将增加注3）。

注2）据胶囊内窥镜业内人士的介绍，利用胶囊内窥镜的医疗检查件数在全球已达到75万件以上。

注3）日本国内的胶囊内窥镜利用件数方面，“到2008年夏季达到了5000～6000件”（日本独协医科大学教授兼医疗信息中心主管、诊疗科消化系统内科的中村哲也）。目前，基文影像公司及奥林巴斯医疗系统公司的小肠用胶囊内窥镜的治疗已经可以使用医疗保险支付。两者的保险偿还金额均为7万7200日元，技术使用费均为1万7000日元。在使用医疗保险的情况下接受检查时，患者只需负担上述费用的3成。

　　另一方面，如果将目光转向胶囊内窥镜的开发一线，就能看见一些着眼于将来的举措。目前，让现有的胶囊内窥镜“百尺竿头更进一步”、并力争制造出“新一代产品”的开发日渐活跃。

事实上，目前胶囊内窥镜的形态绝非“完成时”。虽然胶囊内窥镜已经带来了医疗的大革新，但其开发工作还刚刚开始，还拥有更进一步发展的可能性（图2）。

图2 胶囊内窥镜处在技术进步的过程中
目前，胶囊内窥镜的开发刚刚开始，今后还将不断发展。最终目标是像科幻电影“神奇旅程”那样，达到“将医师装入胶囊”的水平。如果用电话的发展来打比方，那么目前的胶囊内窥镜或许处在与“只能通话”的手机相同的阶段。（点击放大）

　　医疗临床上也出现了要求胶囊内窥镜进一步升级换代的呼声。例如，以医师为中心、于2008年1月启动的“日本胶囊内窥镜研究会”在推进胶囊内窥镜诊断的研究、力争使其普及的同时，还将“提出新一代胶囊内窥镜的创意”（担任该研究会总发起人的日本独协医科大学的寺野）作为研究的目标。这是对胶囊内窥镜寄予期望的一种表现。

　　立足于来自临床的要求，胶囊内窥镜在发展过程中可能演变成的多种形态。然而，胶囊内窥镜研发的最终目标却极其简单明了。比如“将医师装进胶囊里”。1966年，一部名为《神奇旅程》（Fantastic Voyage）”的电影公映。这部科幻作品讲述的是为了挽救一位突发颅内出血的要人的性命，搭载了医疗小组的潜艇变小，进入到人体内的故事。毫无疑问，将这种梦想变成现实就是研发的最终目标。

　　与此形成对照的是，目前的胶囊内窥镜归根到底还仅限于“看”这一观察功能。如果能在此基础上融合多种最尖端的电子技术，例如增加“可自由运动”“可投喂药物”“可采集组织”等功能，就能大大接近梦想中的最终目标。目前，这方面的开发已开始出现注4）。

注4）在日本文部科学省发起的城市区产学研合作促进业务的“琵琶湖南部区域”，以2020年制造出产品为目标，可一边在体内移动一边进行诊断及治疗的“微型体内机器人”的研究开发正在进行。

　　从某个侧面来看，胶囊内窥镜的发展似乎可以手机的发展来做比喻（图2）。目前的胶囊内窥镜可以说处于仅限于通话功能的初期阶段。与手机近年来在大体相同的尺寸中嵌入了摄像头、电子货币以及单波段电视等功能一样，胶囊内窥镜也将逐步在有限的尺寸中嵌入更多的功能。与手机一样，以各种电子部件的小型化为代表，具有新功能的传感器、LSI及机构部件等的开发，低耗电化技术、电池技术及高密度封装技术之类电子技术的支持将不可或缺。

在具体探讨新一代胶囊内窥镜方面的举措之前，让我们首先来了解一下胶囊内窥镜的开发历史、功能及设计等内容。

　　胶囊内窥镜的历史并不长。在距今8年前的2000年5月，在美国圣地亚哥（San Diego）举办的消化系统相关医学学会上，基文影像公司发表了利用胶囊内窥镜进行的动物实验结果。同时，该实验结果还刊登在杂志《Nature》上。这是全球首次公布（表1）。“世界要改变了”。日本独协医科大学的寺野这样回忆当时看到这篇文章时所感到的震撼。

表1　与基文影像公司及奥林巴斯医疗系统公司的小肠用胶囊内窥镜有关的主要事件（点击放大）

　　基文影像公司是1998年设立的、开发胶囊内窥镜的公司。该公司原本不是一家从事医疗设备业务的厂商，而且当初开发胶囊内窥镜的目的也不在于医疗设备。其目的其实是“军事技术”。

　　一位在以色列国防部的军事技术研究机构参与相机制导导弹开发的技术人员，偶然遇到了一位消化系内科医生，由此促成了胶囊内窥镜的开发。据说两人在探讨过程中，逐渐得出了这样的创意：“如果喝下像相机制导导弹那样的东西，不就能将消化器官拍成图像吗？”。根据这个创意通过反复研究及实验，最终终于成立了基文影像公司，这就是胶囊内窥镜的开发的原委。医疗领域的人士之所以会因胶囊内窥镜的面世而受到冲击，也许是因为该产品是一个来自完全不同领域，拥有一个“出人意料的视角”的缘故。

照亮“黑暗的世界”

　　从“偶然”的契机发展到实用化的胶囊内窥镜，事实上无论对患者、还是对医师都带来了巨大冲击（图3）。

图3 给患者及医师都带来冲击的胶囊内窥镜
只需吞下胶囊、就能将小肠状况拍成图像的胶囊内窥镜，无论对患者、还是对医师带来的冲击都相当大。对患者而言，像老式内窥镜及剖腹手术那样的负担大为减少。而对医师而言，胶囊内窥镜会带来许多未知的信息。这是因为，小肠在医学上还是一块被称为“黑暗世界”的未知领域。（点击放大）

图4 胶囊内窥镜检查的实际状况
图为采用胶囊内窥镜的医疗检查的大概顺序示例。除了胶囊内窥镜之外，检查时还要使用旨在进行胶囊内窥镜投放前的动作确认的观察器（Viewer）、接收来自胶囊内窥镜的图像数据的天线单元及接收装置、以及对取得的图像数据进行分析的工作站。带有＊标志的项目可根据需要实施。检查的顺序是参照《胶囊内窥镜彩色图谱》（诊断与治疗社、2007年10月）制作而成。（点击放大）

　　对患者而言最大的好处在于，只需吞下胶囊即可，检查时的痛苦极小。如果说起以前的内窥镜检查，不仅必需使用抗痉挛药及镇静剂等，有时还必需住院。患者肉体上及精神上的痛苦相当大。如果需要进行剖腹，那就更加痛苦。与此不同，如果利用已实用化了的小肠用胶囊内窥镜，吞服胶囊后过大约8个小时，拍摄即可结束（图4）。胶囊在体内移动的这段时间里，患者可以像平时生活那样活动。完成了观察任务的胶囊，在排便时会被排出体外。另外，胶囊为一次性产品。

　　在医疗科学方面，胶囊内窥镜也带来了巨大冲击。作为现有胶囊内窥镜的观察对象的小肠，处在距离口及肛门都很远的位置，其形状也十分复杂，因此，此前一直被认为是难以进行内部观察的器官。甚至被称为是“黑暗世界”。然而，随着胶囊内窥镜的面世，小肠的状况真相大白，据说此前无从得知的多种疾病也开始为人所了解注5）。（未完待续，记者：小谷卓也）

注5）除了胶囊内窥镜之外，近年来名为“气囊内窥镜”的、可进行小肠观察的内窥镜的面世，对于认识未知疾病也作出了很大贡献。“此前普遍认为小肠很少生病。然而，这只不过是研究不够而已”，多名业内人士异口同声地这样表示。

给多个领域带来冲击的胶囊内窥镜，到底拥有怎样的设计呢？下面，就对在日本获得批文的基文影像公司及奥林巴斯医疗系统公司的小肠用胶囊内窥镜，从形状、驱动、数据发送及摄像头等方面逐一进行分析。

　　如图1所示，在形状方面二者极为相似。就产品外径为11mm这一点，两家公司均表示，“小肠的直径约为30mm，因此，这个外径对小肠而言是最佳尺寸”。摄像头设在胶囊的一端。“为了使胶囊在肠道内行进时摄像头一侧处于前端，我们在重心平衡方面花费了心血”（基文影像日本公司常务董事兼药事质量保证部部长龟井智成）。

图1　这是胶囊内窥镜的内部构造
分别为基文影像公司及奥林巴斯医疗系统公司的小肠用胶囊内窥镜的构造模式图（基本构造）。外形尺寸均为外径11mm×长度26mm，内部构造及构成部件也十分相似。基文影像公司的构造模式图，为本刊在该公司资料上附加说明而成。奥林巴斯医疗系统公司的构造模式图，为本刊在该公司资料中追加采访信息后制作而成。（点击放大）

　　驱动方面，由于胶囊是借助肠道的蠕动运动*在消化器官内行进的，因此，没有配备马达等驱动动力源。从吞下胶囊后到完全通过小肠为止的时间约为8小时，内置的氧化银钮扣电池的容量（驱动时间）也与该时间相匹配。“由于需要消耗普通钮扣电池无法供给的数mA大电流，因此，胶囊中配备了特殊规格的电池”（奥林巴斯医疗系统公司第1开发本部摄像技术开发部长笹川克义）。

*蠕动运动＝在动物的消化器官中，借助肌肉的收缩将管内的物质沿一定方向推进的运动。

　　数据发送采用无线方式。所拍摄图像的数据依次通过贴在患者体外的天线单元以无线方式被发送出去，并存储在与天线单元相连的接收装置中。上述两款产品平均每秒均可拍摄2枚图像。对一个人检查一次所拍摄的图像数据总容量可达到数GB。

　　摄像头方面，基文影像公司采用CMOS传感器，奥林巴斯医疗系统公司采用CCD（表2）。为了拍摄黑暗的器官内部，当驱动胶囊前进时，作为照明，LED灯会亮起。另外，奥林巴斯医疗系统公司的胶囊具备自动调光功能。这是为了根据器官内部的亮度来调整CCD的增益。CCD会对周围的亮度进行监测，并自行控制以便拍出最佳图像。医疗业内人士这样评价道：“奥林巴斯造的胶囊内窥镜的图像鲜明，即使与以往内窥镜的图像相比也毫不逊色”。针对这种情况，基文影像公司目前也在开发具备自动调光功能的“改进型”胶囊内窥镜，并且已在海外投入临床使用注6）。（未完待续，记者：小谷卓也）

注6）2007年5月取得了美国FDA（食品及药品管理局）的批文。

表2　基文影像公司与奥林巴斯医疗系统公司的小肠用胶囊内窥镜主要性能指标对比（点击放大）

图5 胶囊内窥镜的发展方向
今后，胶囊内窥镜将大致朝5个方向发展。即：①可观察小肠以外的器官，②可从外部任意驱动胶囊，③进一步小型化，④不内置电池，⑤拥有投喂药物及组织样本采集之类的治疗功能。要想制造出具有这些功能的新一代产品，与最尖端的电子技术的融合不可或缺。（点击放大）

　　今后，胶囊内窥镜的开发竞争将会愈演愈烈。不只是先行一步的基文影像公司及奥林巴斯医疗系统公司，目前以日本RF、韩国IntroMedic以及中国重庆金山科技（集团）为代表，多家厂商都在推进胶囊内窥镜的开发注7）。

注7）韩国IntroMedic的胶囊内窥镜的尺寸为外径11mm×长度24mm。虽然是设计用来观察小肠的，但该公司称，也可观察从食道到大肠的范围。驱动时间长达11小时。帧率为3帧/秒，视野角为150度。中国重庆金山科技（集团）的胶囊内窥镜的尺寸为外径13mm×长度28.4mm。用于观察小肠。驱动时间为7～9小时。帧率为2～15帧/秒，视野角为140度。

　　如果立足于各厂商的试制案例、关键技术以及来自医疗临床的呼声来看，就能看出胶囊内窥镜今后可能会大致朝着5个方向发展。即：①可观察小肠以外的器官，②可从外部任意驱动胶囊，③进一步小型化，④不内置电池，⑤配备投喂药物及组织样本采集之类的治疗功能（图5）。虽然这5种功能有的已部分存在，有的还处于试制中，还有的还在开发关键技术，状态各不相同，但很有可能按照上述编号的顺序面世。在一步一步取得这些进步的同时，胶囊内窥镜将越来越接近电影《神奇旅程》的世界。

大肠、食道以及胃将可任意进行观察

　　第①项的可观察小肠以外器官的胶囊内窥镜目前已经存在。基文影像开发出了食道用及大肠用产品，并已在海外实现了实用化注8）。此外，该公司介绍，胃用胶囊等目前也正在海外研究机构进行开发。

注8）食道用胶囊于2004年11月取得了美国FDA（食品及药品管理局）的批文。大肠用胶囊于2006年10月取得了欧洲CE认证标志。

　　由于小肠以外的器官比小肠粗大，因此，应拍摄的区域也比小肠更广。如果考虑到患者吞服胶囊这一点，显然因上述原因而增大胶囊尺寸的做法是不现实的，因此，必需在胶囊上下一些工夫。另外，如果从口腔进行探查的话，则大肠等位于比小肠更深处，因此，观察大肠时胶囊必需运行更长的距离。
从基文影像的食道用及大肠用胶囊上可以看出，已作了一些应对上述难题的改进。首先，两端都配备了摄像头（图6）。食道用胶囊方面，1个摄像头1秒钟可拍摄9枚，所以每秒合计可拍摄18枚，大肠用胶囊方面，1个摄像头1秒钟可拍摄2枚，合计每秒可拍摄4枚。也就是说，相对于1秒钟拍摄2枚的小肠用胶囊而言，帧频得到了提高。可以看出，这是为了应对更大器官而下的工夫注9）。另外，大肠用胶囊的驱动时间长达约10小时。这一点似乎是通过将此前小肠用胶囊中的2个钮扣电池增加到3个来解决的注10）。

注9）为本刊的推测，并非基文影像公司公布的信息。

注10）为某医疗人士提供的信息，并非基文影像公布的信息

图6 两端配备摄像头
基文影像已开发出了食道用及大肠用的胶囊内窥镜。食道用胶囊的外形尺寸为外径11mm×长度26mm，与小肠用胶囊相同，但在胶囊的两端都配备了摄像头（a）。大肠用胶囊的外形尺寸为外径11mm×长度31mm，比小肠用胶囊略长（b）。与食道用胶囊一样，胶囊的两端都具备摄像头。（摄影：CapsuleEndoscopy.org）（点击放大）

　　但是，当观察像胃这样的较大器官时，会有这样的担心：“由于相对于胃来说胶囊太小，因此，拍摄的是什么部位会很难理解”（业内人士）。于是，像第②项那样的从外部任意驱动胶囊的功能变得不可或缺。如果具备了这种功能，就能像已有的内窥镜那样，与实时观察器组合在一起，对想看到的患处集中进行观察。要实现这一目标，可能需要例如借助磁力等手段控制胶囊的技术。

在第③项的进一步小型化方面，多家厂商异口同声地表示“目前正在探讨之中”。如果胶囊能变得更小，吞服胶囊时患者的心理负担就会减少。甚至有厂商认为，通过推进胶囊的进一步小型化，“婴幼儿也将能够进行胶囊内窥镜检查”。

　　从现有胶囊内窥镜的构造来看，可以说小型化的最大难题在于电池。通过提高电池容量以及低耗电化等措施来缩小电池的体积的开发势在必行。
　　第④项中提及的不内置电池的做法，也将成为小型化的有力手段。如果胶囊可在无电池的情况下运动，那么驱动时间事实上就能达到无限制，从而用1个胶囊观察到所有的位置，胶囊的应用范围也有可能由此扩大。另外，可将电池占用的空间用来嵌装其他功能的部件。

　　不内置电池时，可以考虑从体外通过无线方式供电，或者在胶囊中配备自行发电功能。其中，通过无线方式供电的胶囊内窥镜方面，日本RF公司正在推进开发（图7）。

图7 不配备电池的胶囊内窥镜
日本RF开发的最新型胶囊内窥镜不内置电池，而是从外部通过无线方式来供电（a）。供电时利用共振线圈（b）。所配备的CCD为5mm见方（c）。（图：（a）为本刊在日本RF的资料中附记说明而成，（b）为本刊根据日本RF的资料制作而成）（点击放大）

　　日本RF在无线供电方面采用了共振线圈。在患者检查时穿着的夹克中安装有线圈，该线圈会发出数M～数十MHz频率的电波。胶囊中也设有线圈，并调整为可与上述频率发生共振的参数。从该线圈获取相同频率的交流电，经过整流后作为内部电源使用。该公司设想的胶囊内窥镜耗电量为35mW左右（1.8V、20mA左右）。日本RF称，所需电流可用该方法“毫无问题地获取到”（日本RF技术研究本部首席主任研究员佐藤信悟）。

　　日本RF开发的胶囊内窥镜不仅配备了无线供电技术，还导入了其他厂商所没有的独特创意，如：该公司表示，由于设在胶囊中央的摄像头具有一边旋转一边拍摄的机构，因此，可获得与被摄物体更近距离拍摄得到的鲜明图像等（图8）注11）。由于这种独创性，该公司的开发动向受到了业界的关注。日本RF表示，“临床试验已于2009年春季开始”（佐藤）。

注11）由于要转动摄像头，因此采用了双重胶囊的构造。在外侧胶囊被小肠等器官挤压的状态下，内部的胶囊可独立旋转。每次旋转36度，旋转1圈需要10秒钟。帧率为30枚/秒。

图8　摄像头设置在中央
日本RF开发的最新型胶囊内窥镜，其摄像头设置在胶囊的中央部位。摄像头一边旋转，一边获取小肠的图像。作为这种构造的优点，该公司举出了以下几点：可在更接近小肠壁的状态下、一处不落地进行拍摄，减少像现有机型那样的超广角镜头造成的周边部位变形，对LED照明亮度不足的担心可减少，等等。另一方面，缺点有以下几点：因为要进行旋转所以需要能源，机构会变得复杂。（图为根据日本RF的资料制作而成）

　　通过自行发电来供电，这可能会成为将来胶囊内窥镜采用的主要方法。在2009年2月美国旧金山举办的半导体相关技术国际学会“ISSCC 2009”上，为借助体温、振动及摩擦等进行发电的传感器技术的信息发布专门设立了1个分组会，这方面的开发目前日趋活跃。迟早有一天，应用这种技术的胶囊内窥镜将会面世。

　日本RF还将着眼于制造出具备治疗功能的、如第⑤项所述的那种胶囊内窥镜。例如，在胶囊填入药剂以进行投药，在胶囊中置入超声波及红外线发生装置以照射患部，借助胶囊中配备的钳子采集活体组织等。

　　目前，瞄准上述目标的关键技术开发已经展开。荷兰皇家飞利浦电子（Royal Philips Electronics）的研究部门飞利浦研究所（Philips Research）于2008年11月宣布，开发出了向消化道内直接投喂药物的胶囊型医疗产品“iPill”（图9）。投喂药物时利用微处理器控制的泵。确定投药位置时，利用的是酸碱度（pH）。例如胃的酸性较强，当胶囊到达胃部时，酸碱度会急剧上升，而前进到肠道上部时，酸碱度会缓缓下降。如果通过内置的pH传感器检测这一变化，同时监测吞服胶囊后的经过时间，就能确定投药位置。这种胶囊虽然不像内窥镜那样配备有摄像头，但今后如果构成部件的小型化程度及封装技术得到提高，两者一体化产品的实现也不是不可能。

图9　投喂药物用的胶囊型医疗设备面世
皇家飞利浦电子开发出了从口腔吞入后在消化道内直接投喂药物的胶囊型医疗设备“iPill”（a）。该公司表示，该产品可在消化道的特定部位准确释放药物（b）。该公司称，对药物释放位置的判断是利用了消化道内pH值的差异（c）。可通过内置的温度传感器测量器官内特定部位的温度，并以无线通信方式向外部发送。（图：本刊根据皇家飞利浦电子的资料制作而成）（点击放大）

　　可成为“医师双手”替代物的微小钳子的研究也将取得进展。例如，日本立命馆大学正在开发采用MEMS技术的宽度为0.8mm、厚度为0.1mm的“手指”。这种“手指”可借助空气的进进出出来弯曲或者伸展。该大学称，他们已开始考虑实现与胶囊内窥镜的融合。（全文完，记者：小谷卓也）